Cătălin Predoiu a fost primul lider liberal care, imediat după adoptarea moțiunii de cenzură care l-a demis pe Ilie Bolojan, s-a pronunțat pentru reluarea guvernării alături de PSD, ceea ce a alimentat speculațiile legate de faptul că el ar fi un premier al PNL care ar fi agreat de social-democrați, în cazul refacerii fostei coaliții de guvernământ. Chiar și după ce conducerea PNL a decis, pentru a treia oară, că nu va mai reface alianța cu PSD, Predoiu s-a pronunțat, joi, pentru reluarea colaborării cu partidul lui Sorin Grindeanu. „Un partid care are 14% în acest moment, rămâne relevant pe scena politică în măsura în care are poziţia de premier”, a spus Predoiu. Deși a făcut parte din zece guverne până acum, record absolut în politica românească, Predoiu nu a ocupat până acum funcția de prim-ministru decât cu titlu interimar, de trei ori.
Cătălin Predoiu a devenit prima dată ministru, la Justiție, în februarie 2008, în guvernul Tăriceanu II. Cu reputație bună ca avocat specializat în drept comercial, președintele de atunci Traian Băsescu a acceptat desemnarea lui Predoiu fără rezerve, deși președintele era în conflict deschis cu Tăriceanu. La alegerile din 2008, Predoiu a candidat din partea PNL într-un colegiu uninominal pentru Camera Deputaților din județul de baștină, Buzău, însă a pierdut în fața candidatului PSD, Marian Ghiveciu, în pofida notorietății mult mai reduse a acestuia din urmă.
Deși membru PNL, Predoiu a fost inclus în primul guvern Boc, PDL-PSD, iar iritarea colegilor de partid l-a determinat să se autosuspende din PNL. După ce PSD a plecat de la guvernare, Predoiu a preluat interimatul și la Ministerul Afacerilor Externe. A rămas ministru de justiție și în guvernul Boc II, precum și în guvernul lui Mihai-Răzvan Ungureanu, deși democrat-liberalii schimbaseră atunci toată garnitura de miniștri, în încercarea de a preveni un dezastru electoral la alegerile din 2012. După demiterea lui Ungureanu, Predoiu a fost desemnat pentru prima dată ca premier interimar.
După venirea USL la putere, premierul Victor Ponta a luat în calcul menținerea lui Predoiu la Justiție, dar a renunțat la idee întrucât ar fi provocat nervozitatea PNL, care nu a uitat transferul ministrului de la PNL în guvernele PDL. „Dacă vreți așa, ca istorie, am vrut să-l țin pe domnul Predoiu în luna mai 2012, când am făcut guvernul. Nu a fost momentul politic propice. Acum, cu atât mai puțin, dacă nu s-a putut atunci”, spunea Ponta în aprilie 2013.
Cariera guvernamentală a lui Cătălin Predoiu a a fost relansată în 2019, el preluând pentru a cincea, respectiv a șasea oară, portofoliului Justiției în guvernele Orban I și Orban II. În timpul guvernului Cîțu a trebuit să lase postul Alinei Gorghiu, o altă susținătoare de astăzi a refacerii alianței cu PSD, dar a revenit în guvernul Ciucă și și-a păstrat portofoliul și în guvernul Ciolacu I. În scurta perioadă în care s-a făcut „rotativa guvernamentală” între PNL și PSD, Predoiu a fost premier interimar a doua oară. În cabinetul Ciolacu II, format după alegerile parlamentare din decembrie 2024, Ministerul Justiției a fost preluat de PSD, însă Cătălin Predoiu a primit un post de vicepremier, iar când Marcel Ciolacu a demisionat, pe 5 mai 2025, l-a desemnat ca premier interimar tot pe Predoiu, o alegere cumva surprinzătoare, ținând seama că nu a fost desemnat ca înlocuitor un ministru PSD.
În guvernul lui Ilie Bolojan, Predoiu a rămas cu funcția de vicepremier, dar a primit, în premieră, și postul de ministru de interne. Când PSD s-a retras din Guvern, Bolojan l-a desemnat și interimar la justiție. În total, Predoiu a fost ministru în 10 guverne care au fost conduse de premieri din trei partide: PNL, PDL și PSD. Însă și cariera sa pe linie de partid arată o constanță a funcțiilor la nivel înalt, indiferent de cine au fost șefii PNL.
După intrarea în opoziție a PDL în 2012, Cătălin Predoiu a devenit prim-vicepreședinte al partidului în 2013, când președinte a devenit Vasile Blaga. Mai mult, PDL l-a desemnat „premier din umbră”, pregătit să ia șefia Guvenului în cazul reîntoarcerii democrat-liberalilor la putere. Mai mult, a fost și prezidențiabil al democrat-liberalilor în perspectiva alegerilor prezidențiale din 2014, însă planurile s-au modificat după fuziunea cu PNL în 2014. Predoiu a trebuit să renunțe la gândul candidaturii la prezidențiale în favoarea lui Klaus Iohannis, dar și-a menținut funcția de prim-vicepreședinte, iar Iohannis l-a menționat drept potențial prim-ministru în cazul înlăturării guvernării PSD.
În decembrie 2015, liberalul a devenit președintele PNL București, iar din această calitate a candidat, în iunie 2016, la Primăria Capitalei unde a suferit o înfrângere usturătoare, obținând doar 11% din voturi, mult sub Gabriela Firea și Nicușor Dan, cu 42%, respectiv 30%. A candidat și la alegerile parlamentare din 2016 pentru un post de deputat, dar pe listele PNL din Călărași. Și-a reînnoit mandatul de deputat în 2020, dar de asta în alt județ, Prahova. În 2024, a trecut de la Camera Deputaților la Senat.
Deși în 2017 a pierdut funcția de prim-vicepreședinte PNL odată cu preluarea conducerii partidului de către Ludovic Orban, care totuși l-a desemnat ministru al Justiției în ambele cabinete pe care le-a condus, a recăpătat-o în 2025 odată cu confirmarea la conducerea partidului a lui Ilie Bolojan. Astfel, Cătălin Predoiu este singurul dintre miniștrii din 2008 care a deține o funcție ministerială și în 2026, iar în partid deține aceeași funcție pe care a ocupat-o prima dată și în 2013, aceea de prim-vicepreședinte.